ד”ר גרגורי האוס הוא רופא מאבחן מוכשר אך בעל אופי אנטי חברתי מובהק. הוא יוצא מתפיסת עולם בו “כולם משקרים”. הוא מתייחס בזלזול, בחוצפה ובחוסר אכפתיות לכולם. האוס הוא רופא בעל שם עולמי, ולכן, על אף המגרעות שלו, הוא מצליח לשמור על מקום עבודתו. בכל פרק, חולה חריג מגיע להאוס לאחר שאף רופא אחר לא הצליח לאבחן את מחלתו. האוס מקבל את המקרה עקב היותו ראש מחלקה שכל מטרתה היא לאבחן חולים חריגים ולאחר מספר נסיונות ומחקר בקשר לחולה, להיסטוריה המשפחתית שלו ולהתנהגותו האוס מוצא את הפתרון.
